Este nivel de interoperabilidad tiene por objetivo garantizar que la información se intercambia sin que se pierda su significado. Los estándares utilizados en este nivel son vocabularios controlados que permiten normalizar los contenidos que se intercambian en base a un modelo conceptual concreto, y utilizando un sistema de codificación.

La principal diferenciación del lenguaje que se realiza cuando se está trabajando la interoperabilidad semántica es la que distingue entre lenguaje natural y vocabulario controlado. A su vez, este último tipo puede clasificarse según su utilización en los sistemas de información, diferenciando entre el vocabulario de interfaz (o de entrada), el de referencia y el de salida (o agregación). Además, en base a su estructura y contenidos, los vocabularios controlados también se clasifican en tesauros, catálogos, clasificaciones, terminologías y ontologías.